小2说丨自制药救子、115亿美金交易锁定，罕见病或是下一片蓝海

READING导读

近来，一则罕见病患者因治疗药物缺乏，家长自救的消息在朋友圈刷屏。一名只有高中学历，没有任何医学背景的30岁父亲，为救罹患罕见病的儿子，在家自制药品的新闻受到舆论关注。

这名“自制药救子”的父亲名叫徐伟，他年仅2岁的二儿子小灏洋在刚出生半年时被确诊为ATP7A基因缺陷Menkes综合症。这是一种由基因突变引起的罕见先天性铜代谢异常疾病，会严重影响正常发育，在新生儿中的发病率约为十万分之一，目前没有药物能够治愈。在小灏洋确诊后，徐伟便走上了“自制药”的道路。为此，他自学基因编辑、自制药用级化合物，并将家里一间20平米的杂物间改造成了封闭式实验室。最终，徐伟靠自己配制出了组氨酸铜制剂，用以维持小灏洋的生命。

这是徐伟的故事，也是无数罕见病家庭的缩影。随着“他不是药神，只是个父亲”故事的走红，罕见病患者用药难、用药贵的双重困境再度被放在了聚光灯下。现实的背后引人思考，罕见病究竟是什么？真的无药可医吗？是否还有更加稳妥安全的替代方案？未来更多罕见病患者的救命新出口又在何方呢？本期小2说，我们一起来探讨这些问题。

  罕见病，并不罕见  

相信大家都听过“冰桶挑战”，一场火遍全球的活动引起了社会对“渐冻症” (肌萎缩侧索硬化症，ALS)这一罕见病患者群体的认知和关心。随着近年来的公益慈善活动的普及，“人鱼宝宝”（并腿畸形）、“瓷娃娃”（成骨不全症）、“牵线木偶人”（多发性硬化症）等罕见病也逐渐为大众所了解。

罕见病，顾名思义，是指那些发病率极低的疾病，却常危及生命。放眼全球，目前已知罕见病约有7000种，80%为遗传性疾病，且50%以上的罕见病会在出生时和儿童期发病。在今年9月11日，《中国罕见病定义研究报告2021》在上海发布，报告中首次提出了“中国罕见病2021年版定义”，并将“新生儿发病率小于1/10000、患病率小于1/10000、患病人数小于14万的疾病”列入罕见病。由此推算，就算按照最低发病率，庞大人口基数下的中国罕见病患者近2000万。^【1】 
 

罕见病，并不罕见。但无药可医，才是罕见病患者难以言说的痛楚。根据Evaluate pharma数据，全球已知的罕见病有7000余种，但仅有不足5%的罕见病存在有效的治疗方法。更多如“小灏洋”般的罕见病家庭仍在盼望着救命药的出现，这一疾病领域也仍存在着巨大的、未被满足的临床需求亟待解决。

  肿瘤、自免后的新蓝海  

     在业内，被开发用于治疗罕见病的药，又被称为“孤儿药”。长久以来，孤儿药因研发难度大、成本高、目标市场小、获利能力差等困难，让许多药企“望而却步”。近年来，在全球肿瘤免疫等领域激烈竞争的情况下，在基因测序与基因治疗技术成熟下，以及“孤儿药认证”和快速准入等政策的支持下，罕见病开始逐渐为生物技术公司所关注。尤其是先研发罕见病适应证，再拓展其他大适应症已成为诸多药企的新药上市策略。值得一提的是，格列卫、K药、O药等诸多超级重磅炸弹也均出自孤儿药领域。

今年最大的交易案也提前锁定在了罕见病领域！9月30日，美国大药企默沙东正式宣布，将斥资115亿美元收购专注于抗癌药和孤儿药研发的Acceleron公司。该交易也将成为默沙东历史上自411亿美元收购先灵葆雅之后最大一笔收购交易，标志着默沙东在罕见病领域的重要布局。

无独有偶，近10年来，手握重金的跨国药企们几乎悉数通过“交易收购”的方式入局罕见病领域。2011年赛诺菲以201亿美元收购健赞，成为彼时全球第二大金额的并购交易。2018年武田“蛇吞象”以650亿美元并购夏尔，跻身全球制药企业TOP10。2019年2月，罗氏以43亿美元收购基因治疗先驱Spark Therapeutics，入局罕见病基因疗法。2020年底，阿斯利康宣布以390亿美元成功收购Alexion，创下阿斯利康自1999年成立以来最大金额收购个案纪录……

随着资本的加持、跨国大药企的关注，罕见病领域也迎来了研发热潮。据悉在2020年，FDA获批的53款创新药中，有31款药物被批准用于治疗罕见病。春江水暖鸭先知，一切明显和隐藏的信号都在宣告，罕见病将成为下一个制药行业的新风口。

  集聚创新，B村新药与诊断皆有布局  

    在国内，罕见病领域的研发热潮也开始浮出水面。据小二不完全统计，在集聚创新的B村已有20款在研新药获得了美国FDA的“孤儿药认证”其中包括奥雷巴替尼、恩沃利单抗、泽布替尼、信迪利单抗、舒格利单抗等，来自亚盛医药、康宁杰瑞、百济神州、信达生物和基石药业等创新药企。
 

获得美国FDA孤儿药资格的B村创新药物，来源：医药魔方

除上述企业外，B村还有一批新锐客官，正在利用最先进最前沿的基因疗法治疗罕见病。

其中，纽福斯是中国首家专注于眼科基因治疗药物的研发公司。公司建立了丰富的产品管线，包含针对遗传性视神经萎缩、视神经损伤疾病、血管性视网膜病变等多种眼科疾病。其核心产品NR082眼用注射液已于2020年9月获得FDA孤儿药资格认定，用于治疗Leber遗传性视神经病变。这也是首个中国自主开发的体内基因治疗产品获得美国FDA孤儿药认证。今年3月，该药物以1类新药递交国内临床试验申请并获得临床默示许可。（相关阅读：B村临床 | 纽福斯、澳宗生物2款新药获批临床，涉及眼科、脑卒中）

圣诺制药是首批于2007年落户在B村的企业，是一家专注于发现和开发针对癌症和纤维化疾病RNAi疗法的生物医药公司。其在研的STP705是一款针对TGF-β1和COX-2的双靶向siRNA疗法。此前该药物用于治疗胆管癌、肝细胞癌和原发硬化性胆管炎的临床指症已经获得了美国FDA的“孤儿药”认证。

另外，丹诺医药所在研的TNP-2092是一款独特的多靶点偶联分子，在治疗和防止产生耐药以及治疗生物膜感染方面拥有应用前景。2020年1月， TNP-2092获得美国FDA孤儿药资格认定，用于治疗人工关节感染，有望成为这一领域的全球首创疗法。

士泽生物则是一家致力于为帕金森病等一系列尚无临床解决方案的重大疾病提供规模化、低成本的干细胞治疗方案的生物技术公司。据其公开的在研产品管线披露，其一号在研产品是治疗帕金森疾病的细胞药物，二号产品则是治疗渐冻症的细胞药物。（相关阅读：B村指数丨千万级天使轮融资！干细胞治疗新锐士泽生物挑战帕金森治疗）

除此之外，罕见病的未来或许不在于药而在于诊断。基因检测无论是在科研级的新药研发和确诊疾病，还是在临床级的生殖健康和遗传病筛查应用，都对推动罕见病治疗具有重要作用。在B村，贝康医疗携手中国优生优育协会，开启了我国首个大型罕见病家庭健康生育公益项目。该项目将为全国1000个罕见病家庭提供免费胚胎植入前单基因遗传病诊断，并借助先进的PGD技术阻断罕见病致病基因，助力夫妻双方有基因缺陷的家庭生育健康的孩子，同时在全社会普及罕见病一级预防理念和科学技术，筑牢罕见病防治医学保障网络。

  披荆斩棘的“最后一公里”  

前不久，“西安55万儿童天价药费”再次引发社会热议，治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的Zolgensma（诺西那生钠注射液）再次成为争论的焦点。的确，有药可医后，天价药费是罕见病患者面临的又一残忍现实。

值得庆幸的是，当下在罕见病药物可及性上，社会各界都在为之做出努力。截止目前，国内已获批上市的罕见病药物有68款，其中有46款纳入国家医保，像原发性肉碱缺乏症、青年帕金森症、肺动脉高压、C型尼曼匹克病等罕见病用药也已被新增纳入。此外，2020年以来，各地纷纷推出普惠健康保也把罕见病目录中的一些特定罕见病用药纳入了保障范围。例如：上海的沪惠宝将用于治疗法布雷病的阿加糖酶β（普瑞佳，法布赞）等罕见病用新药纳入其中，最高报销70%，限额100万元。^【2】

在今年1月，国务院印发《关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》，从国家层面确定了药品带量采购常态化，并对未来药品集采制定了方向。其中有一条规定格外引人注目：积极探索“孤儿药”、短缺药的适宜采购方式，促进供应稳定。^【3】

尽管政策环境利好、药物研发热情空前高涨、资本大幅涌入，但在罕见病领域仍有挑战不容忽视。目前，国内还有22款药品尚未被纳入国家医保目录，这意味着还有相当部分的患者在没有医保支付的情况下，或许难以维持长期足量和足疗程的治疗。

其次，在孤儿药研发上患者的流行病学数据不足成为关键性问题。今年9月在苏州举办的第六届中国医药创新与投资大会上，国家药品监督管理局药品审评中心化药临床一部主审审评员艾星也曾表示，因为医疗技术不完善、社会普及程度低，许多罕见病因为症状复杂且病例稀少，诊断难度大，大多患者都是被当做普通疾病患者治疗，根本就不会被发现。与罕见病药物临床研发活跃的国家或地区相比，我国罕见病临床试验刚刚起步。^【4】

另外，北海康成制药有限公司创始人、董事长兼CEO薛群接受第一财经采访时表示，“对于罕见病用药来讲，昂贵只是其中之一，更重要的是还要终生治疗。^【5】

虽然道阻且长，但我们仍可预见的是，罕见病患者即将逐步地实现“有药可医”、“有药可用”。

参考资料：
【1】《中国罕见病定义研究报告2021》
【2】价高人少没医保罕见病进口新药国内咋办？健点子ihealth
【3】 推动药品集中带量采购常态化制度化，人民网
【4】全球大药厂竞相追逐罕见病领域国内研发困局浮现，第一财经
【5】北海康成创始人、董事长兼CEO薛群：多方共付模式破解罕见病特效药商业化难题，中证网   

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